Войти | Помощь
 
ГЛАВНАЯ ПРИНЦИП РАБОТЫ ЗАНИМАТЕЛЬНАЯ ГЕНЕТИКА МАГАЗИН О НАС
 

An agenda for personalized medicine

Pauline C. Ng, Sarah S. Murray, Samuel Levy and J. Craig Venter find differences in results from two direct-toconsumer genetics-testing companies. They therefore give nine recommendations to improve predictions.
NATURE, Vol 461, |8 October 2009.

На повестке дня – персонализированная медицина.

На сегодняшний день идентифицировано более 1000 вариантов в ДНК, ассоциированных как с болезнями человека, так и ответственных за определенные особенности его организма. Существует ряд компаний, которые проводят подобного рода анализ вариаций ДНК с целью персонализированного подхода и индивидуализации генетики человека. Эти компании работают по принципу DTC (Direct-to-consumer, работают непосредственно с потребителем) – при таком подходе человек получает наиболее качественный сервис. Генетический анализ позволит позитивно повлиять на образ жизни человека, а также существенно улучшить превентивный скрининг. Однако, следует отметить, что полное понимание вовлеченности генетических факторов в развитие болезней человека, является далеким от полного понимания. Отсюда и возникают вопросы общественности о целесообразности DTC-компаний, вовлеченных в данный бизнес. Мы сравнили результаты по 13 заболеваниям у пяти человек, предоставленные двумя такими компаниями, а именно – 23andMe, и Navigenics. Несмотря на малое количество анализируемых данных, мы можем сделать некоторые выводы о перспективах такого сервиса, и его важности для внедрения стандартов персонализированной медицины. В этой статье, мы предоставляем рекомендации для улучшения предиктивности тестов, и постараемся поддержать таким образом поддержку росту такого рода компаний. Геномные тесты, предоставляемые DTC-компаниями, очень просты в использовании. Пользователи покупают тесты в режиме «он-лайн», затем набирают свою слюну в специальные контейнеры (либо же берут у себя соскобы с внутренней стороны щеки), и через несколько недель получают результат, в который входит сканирование 500,000–1,000,000 маркеров геномной ДНК. Провайдер сервиса также предоставляет на основе этих данных статистические расчеты рисков пользователя, эти результаты доступны в виде понятных графических схем на веб-странице компании. Главный вопрос состоит в точности результатов, получаемых в ходе генетического сканирования. При сравнении первичных данных каждых пяти исследованных случаев, мы нашли соответствие результатов на 99,7%. Этот результат лежит в пределах точности, заявляемой компаниями.

Следующими важными вопросами при изучении были: какая ступень предиктивности у полученных результатов (предиктивность – это своеобразное предсказание развития события), могут ли они быть клинически значимыми, и как генетические варианты коррелируют с проявлениями специфического заболевания или состояния. В нескольких исследуемых случаях, результаты для одного заболевания различались. Мы сравнили между собой результаты полученных данных о генетическом риске для того, чтобы получить ясность – где именно они расходятся.

Обе компании предоставляют конечные результаты в виде абсолютного показателя риска, который представляет собой вероятность развития заболевания. Абсолютный риск состоит из двух параметров: относительного риска развития заболевания, и коэффициента среднепопуляционного риска. Коэффициент относительного риска смоделирован исходя из результатов конкретного человека, тогда как среднепопуляционный риск зависит от того – как его определять. Например, компания Navigenics разделяет популяционный риск между мужчинами и женщинами (например, мужчины – более склонны к развитию инфаркта миокарда, чем женщины), тогда как 23andMe за основу берет возрастной критерий (например, вероятность развития ревматоидного артрита увеличивается с возрастом). Это двойственное трактование определения «популяция» подчеркивает тот факт, что должна быть определенная настороженность при трактоваини результатов в виде абсолютного генетического риска. Даже, когда из результатов был вычтен среднепопуляционный коэффициент, результаты компаний совпадают на две трети. Для некоторых заболеваний предиктивность была выше, чем для остальных: для четырех из них предиктивность полностью совпала во всех пяти случаях. Однако, для семи заболеваний, предиктивность (в данном случае – совпадение результатов) была около 50%.

Самый большой вклад в несовпадение конечных результатов вносят наборы генетических маркеров, которые входят в сервис, и результаты по которым участвуют в расчетах показателя относительного риска. Маркеры предрасположенности определяются в ходе больших исследовательских работ, которые сканируют геном человека (а это – сотни тысяч, и даже – миллионы, маркероы) среди здоровых людей, и лиц с определенным заболеванием. Каждый маркер имеет несколько аллелей (аллель – это различные состояния одного гена/маркера). Аллели, которые встречаются наиболее часто среди лиц с заболеванием, чем в контрольной группе, называются «аллели риска», и имеют коэффициенты OR (odds ratio, эти коэффициенты описывают вероятность того, что определенный маркер связан с определенным состоянием) больше 1. Например, у пациентов с болезнью Альцгеймера, 38% аллелей гена аполипопротеина ApoE представлены аллелями ApoE4, тогда как в контроле такие аллели встречаются только у 14% людей. Коэффициент OR для аллели ApoE4 составляет 3,7. Чем больше разница в частоте аллели в группах больных и контроле, тем выше коэффициент OR, ассоциированный с аллелью. В отличие от аллелей риска, протекторные «защитные» аллели (то есть те, которые очень редко встречаются в группах с заболеванием, но очень часты в группах контроля) имеют коэффициент ниже 1. DTC-компании используют одни и те же доступные научные работы и результаты, однако они сами выбирают те маркеры, которые считают нужными для включения в сервис. В большинстве случаев, они используют одинаковые (или очень схожие) маркеры. Однако, нет ни одного заболевания в сервисе компаний, риск к которому вычисляется по идентичному сету маркеров, поскольку у каждой компании существуют свои критерии к отбору маркеров, их включению в результат геномного профилирования и расчета коэффициента относительного риска. Некоторые идентичные маркеры используются компаниями при анализе генетического риска к заболеваниям, и для этих маркеров коэффициенты OR схожи. Другими словами, взяв тот или иной маркер за основу исчисления генетического риска, DTC- компания старается подтвердить его роль в генетической предрасположенности.

Как же совпадают генетические риски к некоторым заболеваниям? В случае с одним из заболеваний, целиакии, компании дали идентичный результат во всех пяти случаях. Обе компании при расчетах генетического риска используют один «сильный» маркер (то есть – маркер, в целом дающий наибольший коэффициент OR; дополнительно Navigenics использует семь дополнительных маркеров. В целом, количество маркеров не всегда коррелирует с улучшением предиктивности. А маркер, который совпадает у обеих компаний, найден у более чем 90% больных целиакией, его аллель риска имеет коэффициент OR 7. Семь же дополнительных маркеров имеют коэффициенты OR меньше, и поэтому не влияют существенно на конечный результат абсолютного риска. В общем, предиктивность теста по данному вопросу совпадает, и это - результат исчисления по наиболее «сильному» маркеру заболевания.

Если DTC-компании не используют одни и те же маркеры с «сильным» эффектом, мы видим существенные различия в результатах. Яркий пример – расчеты генетического риска к псориазу. В одном случае, 23andMe установила индивидуальный генетический риск 4,02, тогда как, у того же человека, Navigenics установила индивидуальный генетический риск 1,25. Разница эта возникает вследствие использования компанией 23andMe уникального генетического маркера предрасположенности к заболеванию, для нег окоэффициент OR равен 2,8. Этот маркер не входит в число используемых Navigenics, поскольку статья, где был опубликован этот маркер, не прошла критериев отбора специалистами компании.

Еще одним вопросом является использование в исследованиях маркеров с неизвестными коэффициентами OR. Например, при исчислении коэффициента генетического риска для диабета второго типа, Navigenics использует один маркер, который имеет наибольший коэффициент OR среди всех используемых маркеров для этого заболевания. Он, в свою очередь, может привести к высокому коэффициенту абсолютного генетического риска. Однако, Navigenics предупреждает, что данные по этому маркеру статистически недостоверны, и этот маркер может не приводить к формированию повышенного риска к заболеванию. Среднестатистический пользователь на свое усмотрение может либо доверять, либо не доверять таким результатам.

Проведя такое сравнительное исследование, мы хотим предложить некоторые рекомендации для использования генетического профилирования в персонализированной медицине.

Рекомендации компаниям.

На сегодняшний день, не все маркеры, найденные при исследовании генома, объясняют полную картину генетической составляющую болезней. Например, в современной научной литературе упоминается, что 60-65% генетической составляющей в возникновении такой болезни как целиакия остается неизученной. Поэтому, использование группы маркеров для генетического скрининга с целью выявления предрасположенности к определенной болезни рискованно, так как может привести к ошибочным результатам исследования (ложноотрицательным результатам). Мы рекомендуем DTC-компаниям при расчете вероятности возникновения заболевания выдавать результат генетического анализа как количественное соотношение характерных для данной болезни маркеров, и количественное соотношение генетических факторов, которые еще не описаны. Этот подход отличается от составления отчета о соотношении генетической составляющей и влияния окружающей среды, который DTC компании постулируют на их интернет страницах.

Фокус на предсказании высокого риска развития заболевания.

Риск к большинству болезней, которые исследуются компаниями, зачастую высчитывается с использованием маркеров, которые незначительно влияют на генетическую предрасположенность в сравнении со среднестатистическим риском (коэффициент OR для 80% всех маркеров лежит в пределах 0,5-1,5). Мы хотели бы порекомендовать компаниям, предоставляющим генетический сервис, отдавать приоритет маркерам с высокими (и, как следствие- более достоверными) показателями при исчислении показателя генетического риска. В таком случае пользователи могут сфокусироваться на изменении своего образа жизни, привычек для снижения общего риска развития заболевания. Однако, при использовании маркеров с низкими показателями генетического риска, смысл настороженности пользователя неоправдан, поскольку многое в области генетики предрасположенности еще не известно до конца.

Прямое генотипирование маркеров риска развития заболевания.

Если генетический маркер, исходя из данных различных исследований, при внесении в список рекомендуемых не проверен собственными исследованиями компании, они используют данные непрямой ассоциации аллелей с заболеванием. В таком случае мы получаем суррогатный генетический маркер. По нашим подсчетам, около 1% маркеров в геноме человека могут влиять на результат непрямой генетической ассоциации. В таком случае, использование суррогатных маркеров может ввести в заблуждение. И, хоть 1% выглядит малым числом, однако на одну сотню протестированных маркеров в таком случае приходится одна ошибка. Прямое генотипирование таких суррогатных маркеров позволяет решить проблему, и повысить точность генотипа повышенного риска. Некоторые компании уже установили такие маркеры, которые при проверке не дали ожидаемых результатов.

Тестирование фармакогенетических маркеров.

Подсчитано, что в Соединенных Штатах каждый год умирает 100,000 людей от побочных эффектов при лечении лекарственными препаратами. На сегодняшний день на упаковках лишь к немногим лекарственным препаратам присутствует маркировка о необходимости генетического тестирования перед употреблением.

Определенные варианты генов, которые отвечают за метаболизм лекарственных препаратов, являются полностью информативными (дающими 100% уверенность) и могут существенно улучшить процесс лечения. Примеры включают генетические варианты, которые влияют на эффективность действия Клопидогреля (принимается для уменьшения риска инсульта и инфаркта) или Тамоксифена (применяется при химиотерапии рака молочной железы). Большинство DTC компаний проводят такое исследование в рамках генетического профилирования, мы ратуем за то, чтобы таких маркеров было включено как можно больше.

Рекомендации пользователям.

Одним из фундаментальных вопросов генетического профилирования является: смогут ли они изменить поведение клиента в долгосрочной перспективе, и этим самым – изменить способ жизни, и улучшить его здоровье. Много социологических исследований нужно провести для мониторинга результатов того, как на пользователей повлияли результаты генетического профилирования. Эти исследования важны для разработки лучшей стратегии использования данных геномного профилирования для улучшения здоровья. Эти исследования на данный момент находятся в стадии проведения, их результаты будут ключевыми для успеха DTC-компаний в частности, и данной области в целом.

Пользовательское соглашение компаний предусматривает то, что не всегда их результаты могут быть в полной мере точными или значительными, и поэтому, до сегодняшнего дня мы не можем установить, кто дал «наиболее точные предсказания». Чтобы установить клиническую значимость этих тестов для пользователей, нужно проведение большего количества проспективных исследований, в которые будут вовлечены десятки тысяч людей. Только так возможно будет установить реальную предиктивную ценность каждого генетического маркера. Такие исследования очень нужны, потому что в их ходе можно получить результаты об ценности генетических маркеров, наличии взаимодействий между маркерами. Также можно будет практически выделить приоритетные наиболее частые заболевания, которые приводят к серьезным нарушениям здоровья человека.

Еще одна проблема состоит в том, что геномное сканирование проводится в основном среди населения европейского происхождения. В таком случае, результаты не могут быть перенесены на другие популяции, ведь частоты аллелей и характер сцепления маркеров может быть другим. Поэтому, мы настоятельно рекомендуем подтверждать возможность использования генетических факторов риска при их использовании для людей других национальностей.

И последний вопрос состоит в том: что эффективнее? Секвенирование генома, или его генотипирование. Секвенирование индивидуального генома в недалеком будущем станет более доступным в экономическом плане. Основное преимущество секвернирования над генотипированием состоит в том, что оно захватывает полный спектр генетических вариант человека, а также определяет высокую точность результатов. Однако, идентификация генетических вариантов с помощью генотипирования, не является столь сложным при интерпретации. Наша возможность идентифицировать генетические варианты, исходя из результатов секвенирования, еще далека от оптимальной, мы еще не научились в полной мере характеризировать биологический эффект от большинства генетических вариантов. В данном случае, приоритетным является все же точная и полная обработка полученных данных, и в этом случае, генетическое профилирование с помощью генотипирования – хороший вариант для получения наиболее точной и нужной информации, которую может получить пользователь.